Το σύνδρομο Noonan είναι μια γενετική διαταραχή, η οποία προκαλεί μια μη φυσιολογική ανάπτυξη διαφόρων μελών του σώματος, όπως είναι τα ασυνήθιστα χαρακτηριστικά του προσώπου, το μικρό ανάστημα (ύψος), καρδιακά προβλήματα και πιθανές αναπτυξιακές δυσκολίες.

1) Ποια είναι τα βασικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Noonan;

Τα βασικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου αυτού είναι το χαμηλό ανάστημα και οι συγγενείς καρδιοπάθειες, με συνηθέστερη τη στένωση της πνευμονικής αρτηρίας. Παρατηρούνται επίσης σκελετικές δυσπλασίες και τυπικό ιδιάζον προσωπείο, ενώ συνήθως συνυπάρχουν αναπτυξιακές δυσκολίες και ήπιες συναισθηματικές διαταραχές.

2) Ποια είναι τα τυπικά χαρακτηριστικά που παρατηρούνται στο πρόσωπο; Το πρόσωπο έχει σχετικά τριγωνικό σχήμα με πλατύ και προέχων μέτωπο και μικρογναθία (μικρό σαγόνι). Στα μάτια παρατηρείται υπερτελορισμός (μεγάλη απόσταση των οφθαλμικών κόγχων), προς τα κάτω κλίση των βλεφαρικών σχισμών, βλεφαρόπτωση (πτώση του άνω βλεφάρου) και επίκανθος (δερματική πτυχή που καλύπτει τις εσωτερικές γωνίες των ματιών), ενώ το χρώμα τους μπορεί να είναι ανοικτό.

Η μύτη συνήθως παρουσιάζει καθίζηση στη βάσης της (περιοχή ανάμεσα στους δύο οφθαλμούς) και είναι κοντή με φαρδιά άκρη. Το άνω χείλος μπορεί να είναι γεμάτο και το φίλτρο (κάθετη εσοχή στο μέσο του άνω χείλους) ασυνήθιστα βαθύ. Τα αυτιά έχουν συνήθως χαμηλή πρόσφυση και οπίσθια κλίση, ενώ μπορεί να υπάρχει και πάχυνση της έλικας (περιφερικό τμήμα του πτερυγίου των αυτιών). Τα μαλλιά έχουν επίσης χαμηλή πρόσφυση στον αυχένα και είναι λεπτά και αραιά στη βρεφική ηλικία και πιο σγουρά αργότερα.

Τα χαρακτηριστικά αυτά αναγνωρίζονται συχνότερα από το τέλος του πρώτου έτους ζωής και κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας. Κατά την ενήλικο ζωή το πρόσωπο εμφανίζει χαρακτηριστικά πρόωρης γήρανσης, όπως είναι οι βαθιές ρινοχειλικές αύλακες και η ρυτίδωση του μετώπου.

3) Ποια άλλα χαρακτηριστικά παρατηρούνται συχνά;

• Θολωτή υπερώα (ουρανίσκος με σχήμα θόλου) που μπορεί να οδηγήσει σε δυσχέρεια σίτισης και διαταραχές ομιλίας.
• Συγγενές λεμφοίδημα (οίδημα στα χέρια και τα πόδια που υπάρχει κατά τη γέννηση) και οφείλεται σε διαταραχές του λεμφικού συστήματος. Σε άλλες περιπτώσεις το λεμφοίδημα μπορεί να παρατηρηθεί για πρώτη φορά κατά την παιδική ηλικία ή ακόμη και κατά την ενήλικο ζωή.
• Κοντός λαιμός με αυχενικές πτυχές (πλεονάζον δέρμα στον αυχένα), που εκτείνονται ως το άνω μέρος των ώμων, με αποτέλεσμα ο λαιμός να φαίνεται φαρδύτερος στο πίσω μέρος από ότι μπροστά.
• Σκελετικές δυσπλασίες, όπως ευρύς θώρακας και μεγάλη απόσταση θηλών, θώρακας σκαφοειδής (εμβάθυνση του στέρνου προς τα μέσα) ή τροπιδοειδής (προβολή του στέρνου προς τα έξω), κυφωση ή σκολίωση της σπονδυλικής στήλης και βλαισσότητα των αγκώνων (προς τα έξω κλίση των αντιβραχίων σε πλήρη έκταση των χεριών).

4) Τι άλλες διαταραχές μπορεί να εμφανιστούν;

Α) Όραση: Διαθλαστικές ανωμαλίες όπως στραβισμός, υπερμετρωπία και αστιγματισμός παρατηρούνται στην πλειοψηφία των ατόμων με σύνδρομο Noonan. Έχει αναφερθεί επίσης υποπλασία του οπτικού νεύρου.

Β) Ακοή: Η βαρηκοία, είτε συνηθέστερα αγωγιμότητας (κυρίως λόγω περιοδικών λοιμώξεων του μέσου ωτός), είτε νευροαισθητήρια (λόγω απουσίας ή καταστροφής των αισθητηρίων κυττάρων του κοχλία στο έσω ους), είναι πιο συνηθισμένη από ότι στο γενικό πληθυσμό.

Γ) Διαταραχές σίτισης και λόγου: Σχετίζονται συνήθως με την παρουσία της θολωτής υπερώας.

Δ) Διαταραχές πηκτικού μηχανισμού: Το 20-33% των παιδιών με σύνδρομο Noonan έχουν την τάση να παρουσιάζουν εύκολα εκχυμώσεις (μελανιές) και πιο σπάνια να εμφανίζουν παρατεταμένες αιμορραγίες, όπως μετά από τραυματισμούς ή χειρουργικές επεμβάσεις, κατά την έμμηνο ρύση ή κατά τον τοκετό.

Σε κάποια από αυτά τα άτομα έχουν παρατηρηθεί ανεπάρκεια του παράγοντα πήξης VII ή άλλων παραγόντων εξαρτόμενων από τη βιταμίνη Κ, καθώς και λειτουργικές ή αριθμητικές διαταραχές των αιμοπεταλίων.

Ε) Οδοντιατρικά προβλήματα: Οι νεογιλοί οδόντες συνήθως αργούν να εμφανιστούν. Έχουν παρατηρηθεί επίσης αριθμητικές και μορφολογικές ανωμαλίες των δοντιών, τα οποία μπορεί να αναπτύσσονται σε ακανόνιστη διάταξη. Έχει επίσης αναφερθεί πρώιμη φθορά και νέκρωσή τους.

ΣΤ) Νεφρικές ανωμαλίες: Έχουν αναφερθεί δομικές ανωμαλίες όπως και έκτοπη θέση νεφρών.

Ζ) Κρυψορχία (60-75%): Eκτοπία των όρχεων από τη φυσιολογική τους θέση, που μπορεί αν δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα να οδηγήσει σε μείωση της γονιμότητας.

Η) Δερματολογικά προβλήματα: ξηροδερμία και θυλακική υπερκεράτωση (εγκλωβισμός των θυλάκων της τρίχας λόγω παραγωγής περισσότερης κερατίνης)

Θ) Ορθοπεδικά προβλήματα: ραιβοιπποποδία (5% – συγγενής παραμόρφωση κατά την οποία τα πόδια των νεογνών είναι γυρισμένα προς τα έσω), σκολίωση (παραμόρφωση της σπονδυλικής στήλης), σκαφοειδής ή πτηνοειδής θώρακας (δυσμορφία του θωρακικού τοιχώματος, το οποίο εισέχει ή προέχει αντίστοιχα)

Ι) Νευρολογικά και νευροχειρουργικά προβλήματα: σπασμοί, κεφαλαλγία, άλλη νευρολογική σημειολογία, κρανιοσυνοστέωση (πρώιμη σύγκλειση μία ή περισσότερων ραφών του κρανίου), υδροκεφαλία (συλλογή αυξημένης ποσότητας εγκεφαλονωταίου υγρού στις κοιλότητες του εγκεφάλου)

5) Παρατηρούνται διαταραχές στην αύξηση, την εφηβεία και τη γονιμότητα;

Α) Χαμηλό ανάστημα: Παρότι τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά στοιχεία κατά τη γέννηση συνήθως είναι φυσιολογικά (σε κάποιες περιπτώσεις παρατηρείται και σχετική μακροσωμία/μακροκεφαλία), μετά τη γέννηση οι καμπύλες του βάρους και του ύψους κυμαίνονται συνήθως στα χαμηλότερα επίπεδα των φυσιολογικών ορίων, με καλό ετήσιο ρυθμό αύξησης. Ακολουθεί μειωμένη ή απούσα αυξητική αιχμή στην εφηβεία, ώστε το 70% των παιδιών να αποκτήσουν τελικά χαμηλό ανάστημα, φτάνοντας κατά μέσο όρο τα 154,4cm στα κορίτσια και τα 169,2cm στα αγόρια. Έχει αναφερθεί επίσης ανεπάρκεια της αυξητικής ορμόνης ή αντίσταση στη δράση της.

Β) Καθυστέρηση ήβης: Η εφηβεία μπορεί να καθυστερήσει εξίσου σε αγόρια και κορίτσια και να ξεκινήσει κατά μέσο όρο σε ηλικία 13 με 14 ετών.

Γ) Ανδρική υπογονιμότητα: Παρατηρείται αυξημένη συχνότητα ανδρικής υπογονιμότητας ακόμη και στις περιπτώσεις που δε συνυπάρχει κρυψορχία. Αντίθετα οι περισσότερες γυναίκες με σύνδρομο Noonan έχουν φυσιολογική γονιμότητα.

6) Πώς παρουσιάζονται νευροαναπτυξιακά αυτά τα παιδιά;

• Η ψυχοκινητική εξέλιξη είναι πιθανό να παρουσιάσει καθυστέρηση (να μην ακολουθούνται τα συνήθη κινητικά αναπτυξιακά ορόσημα). Συγκεκριμένα τα παιδιά αυτά συνήθως κάθονται σταθερά στους 11 μήνες ζωής, περπατάνε χωρίς
• υποστήριξη σε ηλικία 21 μηνών και σχηματίζουν προτάσεις με 2-3 λέξεις στην ηλικία των 31 μηνών. Συχνά επίσης παρατηρούνται σιτιστικές δυσκολίες στη βρεφική ηλικία.

• Η πλειοψηφία των παιδιών έχει φυσιολογικό δείκτη νοημοσύνης, αλλά το 35% των παιδιών με το σύνδρομο αυτό παρουσιάζει ήπια νοητική υστέρηση και μαθησιακές δυσκολίες.
• Μπορεί να συνυπάρχουν συμπεριφορικές και συναισθηματικές διαταραχές.
• Έχει παρατηρηθεί συσχέτιση με επεισόδια σπασμών (13%) .
• Δομικές εγκεφαλικές ανωμαλίες και υδροκεφαλία έχουν επίσης περιγραφεί.

7) Ποιες είναι οι συχνότερες συγγενείς καρδιοπάθειες που παρατηρούνται;

Οι συχνότερες συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες είναι η στένωση της πνευμονικής αρτηρίας (40%), η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (20%) και το έλλειμα του μεσοκολπικού διαφράγματος (8%). Έχουν παρατηρεί όμως επίσης στένωση της αορτής, ανωμαλίες της μιτροειδούς βαλβίδας,τετραλογία Fallot και κοινό κολποκοιλιακό κανάλι.

8) Υπάρχει προδιάθεση για ανάπτυξη όγκων;

Έχει παρατηρηθεί σχετικά αυξημένη συσχέτιση με την ανάπτυξη καλοήθων όγκων όπως το γιγαντοκυτταρικό καρκίνωμα της γνάθου κατά την παιδική ηλικία. Αναφέρεται επίσης συσχέτιση με αιματολογικές κυρίως κακοήθειες, οι οποίες
παρατηρούνται με 8 φορές περίπου μεγαλύτερη συχνότητα σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.

9) Υπάρχει συσχέτιση με αυτοάνοσα νοσήματα;

Έχει παρατηρηθεί συσχέτιση με αυτοάνοσα νοσήματα (νοσήματα κατά τα οποία γίνεται επίθεση κατά οργάνων, ιστών και κυττάρων του ίδιου του οργανισμού). Συγκεκριμένα έχει παρατηρηθεί σε αυξημένη συχνότητα σε σχέση με το γενικό πληθυσμό συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα.

10) Υπάρχει κληρονομικότητα;

Το σύνδρομο Noonan κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατή τρόπο. Απαιτείται δηλαδή η παρουσία ενός μόνο παθολογικού αντιγράφου του υπεύθυνου γονιδίου για να εκδηλωθεί η νόσος. Με τον τρόπο αυτό κάθε παιδί ενός ατόμου με σύνδρομο Noonan έχει 50% πιθανότητες να εκδηλώσει το σύνδρομο. Πολύ σπανιότερα μπορεί να κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, οπότε απαιτείται η παρουσία δύο παθολογικών αντιγράφων του υπεύθυνου γονιδίου για να εκδηλωθεί η νόσος και η πιθανότητα εκδήλωσης του συνδρόμου είναι μόνο 25%.

Ωστόσο δεν υπάρχει πάντα θετικό οικογενειακό ιστορικό. Πολλές περιπτώσεις οφείλονται σε νέες μεταλλάξεις, οι οποίες μπορεί να συμβούν κατά τη δημιουργία ενός ωαρίου ή ενός σπερματοζωαρίου ή νωρίς κατά την εμβρυογένεση.

11) Πού οφείλεται το σύνδρομο Noonan;

Έχουν αναγνωριστεί μεταλλάξεις στα εξής γονίδια: PTPN11 (50%) στην περιοχή (12q24.1), SOS1 (10-15%), RAF1(5%), RIT1 (5%) και KRAS (λιγότερο από 5%). Ακόμη λιγότερες περιπτώσεις οφείλονται σε μεταλλάξεις στα γονίδια NRAS, BRAF, MEK2,
RRAS, RASA2, A2ML1, SOS2 και LZTR1 (στο τελευταίο γονίδιο έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις αυτοσωματικής υπολειπόμενης κληρονομικότητας).

12) Πώς γίνεται η διάγνωση;

Η διάγνωση όμως δε μπορεί να βασιστεί μόνο στο μοριακό έλεγχο, καθώς αυτός μας επιτρέπει την επιβεβαίωση του συνδρόμου σε λιγότερο από 75% των ασθενών. Έτσι σε ένα σημαντικό ποσοστό η διάγνωση παραμένει κλινική. Επίσης κατά την υπερηχογραφική παρακολούθηση της κύησης μπορεί να παρατηρηθεί αυξημένη αυχενική διαφάνεια (επιπλέον υγρό στο πίσω μέρος του λαιμού) και πολυυδράμνιο. Μπορεί επίσης να αναγνωριστούν καρδιακές και νεφρικές ανωμαλίες.

13) Ποια είναι η συχνότητα εμφάνισής του συνδρόμου αυτού;

Πρόκειται για σχετικά συχνό σύνδρομο καθώς παρατηρείται σε περίπου 1:1000 με 1:2500 άτομα, με ανάλογη συχνότητα και στα δύο φύλα.

14) Ποια είναι η πρόγνωση των παιδιών που εμφανίζουν το σύνδρομο αυτό;

Η πρόγνωση εξαρτάται κατά βάση από την παρουσία ή όχι κάποιας συγγενούς καρδιοπάθειας και από τη σοβαρότητα αυτής. Μελέτες παρουσιάζουν περίπου 3 φορές μεγαλύτερη θνητότητα των ατόμων με σύνδρομο Noonan σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.

Ωστόσο η πλειοψηφία των παιδιών με το σύνδρομο αυτό αναπτύσσονται και λειτουργούν φυσιολογικά στην ενήλικο ζωή. Τα υπάρχοντα σημεία και συμπτώματα έχουν την τάση να εξασθενούν με την πρόοδο της ηλικίας, ενώ δεν εμφανίζονται συνήθως νέα προβλήματα που σχετίζονται με το σύνδρομο.

15) Πώς παρακολουθούνται/αντιμετωπίζονται τα παιδιά με το σύνδρομο Noonan;

• Τακτικός καρδιολογικός έλεγχος και χειρoυργική αντιμετώπιση όταν χρειάζεται.
• Αντιμετώπιση των σιτιστικών δυσκολιών κατά τους πρώτους μήνες ζωής, για τις οποίες μπορεί να χρειαστεί τοποθέτηση ρινογαστρικού καθετήρα σίτισης.
• Τακτικός οφθαλμολογικός έλεγχος
• Τακτικός ακουολογικός έλεγχος
• Απεικονιστικός έλεγχος του ουροποιητικού συστήματος
• Τακτικός έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας
• Παρακολούθηση της νευροαναπτυξιακής εξέλιξης των παιδιών αυτών και αντιμετώπιση με φυσιοθεραπεία ή λογοθεραπεία όποτε αυτές ενδείκνυνται.
• Σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να χρειαστεί ειδική βοήθεια στο σχολείο, όπως για παράδειγμα με ένταξη των παιδιών αυτών σε ειδικά εκπαιδευτικά προγράμματα.
• Προεγχειρητικός έλεγχος πηκτικού μηχανισμού και λειτουργίας των αιμοπεταλίων

Η θεραπεία με αυξητική ορμόνη, στις περιπτώσεις που υπάρχει ανεπάρκειά της, (όπως διαπιστώνεται με τη βοήθεια ειδικών δοκιμασιών), μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του τελικού ύψους. Παραταύτα οι ασθενείς με σύνδρομο Noonan που λαμβάνουν αυξητική ορμόνη χρήζουν στενής παρακολούθησης, λόγω της πιθανής συνύπαρξης υπετροφικής μυοκαρδιοπάθειας αλλά και λόγω της αυξημένης σχετικά πιθανότητας εμφάνισης όγκων σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.

Ελίνα Κατεχάκη (Παιδίατρος – Παιδοενδοκρινολόγος)